СУВЕРЕНИЗАЦИЯ ФАРМАЦИИ — ПЛЮСЫ И МИНУСЫ (Ч. 7)

Гандель Виктор Генрихович
Член-корр. Международной академии интеграции науки и бизнеса (МАИНБ), к.фарм.н.

Появился целый «пакет» проблем, приведших к временной приостановке или полному прекращению КИ: набор пациентов, наблюдение и сбор данных, соблюдение протокола (обоснование, нарушения методологической строгости и надлежащего планирования, перегруженные мультидисциплинарные серверы препринтов, проведение метаанализа с агрегированными отчетными данными, аудит и пр.), нарушение привычной логистики, усложнение с распределением ресурсов, "обрыв" очных коллабораций и пр.

Влияние пандемии COVID–19 на КИ

Анализ базы данных ClinicalTrials.gov, регистрирующей 444 тыс. КИ из 221 государства, показал, что способность проводить текущие КИ во время пандемии коронавируса затронула 69%(!) респондентов, а 78% отметили, что сложившаяся ситуация повлияла на начало новых испытаний. Пандемия COVID-19 (далее — Пандемия) подчеркнула необходимость, как отмечает Lancet, большей координации и сотрудничества в КИ, что является темой отдельного исследования.^[1]

Пандемия мобилизовала исследователей по всему миру в таких масштабах и временных рамках, которые ранее не наблюдались в отношении одного конкретного заболевания. В надежде на быстрое создание вакцин, средств диагностики и терапевтического пособия в КИ "авангарда" БФФ были закачены исключительные средства, и не только финансовые.

Авангард — это "двадцатка" транснациональных корпораций, на которые приходится наибольший объем КИ в мире: Pfizer, J&J, Roche, Merck & Co.*, AbbVie, Novartis, Bristol Myers Squibb (BMS), Sanofi, AstraZeneca, GlaxoSmithKline (GSK), Takeda, Eli Lilly, Gilead Sciences, Bayer, Amgen, Boehringer, Novo Nordisk, Moderna, Merck KGaA, BioNTech.

---
*Merck & Co — американская фармкомпания, созданная на основе активов Merck KGaA (основана в 1668 г. в Дармштадте, Германия), конфискованных по итогам первой мировой войны.

"Сливки" — это 833.63 млрд. долл. дохода от продаж в 2022 г.^[2], из них примерно 30% приходится на НИОКР, в которых около 60% занимают КИ — сняли именно они, вторая двадцатка далеко позади.

Становясь все более трудоемкой, затратной, требующей высоких компетенций процедурой, КИ плавно перетекают в аутсорсинг к контрактно–исследовательским организациям (Contract Research Organization, CRO), расходы на услуги которых возрастут с 43,7 млрд. долл. в 2022-м до 63 млрд. — к 2027 г. со среднегодовым темпом прироста 7,2-7,5%.^[3] Сегодня это примерно 15% глобального рынка КИ БФФ.

Анализируя ситуацию, приходишь к выводу, что Пандемия этой "двадцатке" (как, впрочем, и БФФ в целом) пришлась как нельзя, кстати, как бы неуместно и иронично это ни звучало. Компании смогли продавать не только вновь созданное "под ковид", но и свои привычные блокбастеры, нарастив профит до астрономических размеров.

Оставляя в стороне иронию, следует признать, что научно–исследовательский, организационный и бизнес–потенциал этого сегмента экономики и здравоохранения раскрылся в указанный период во всем своем могуществе, создав, как говорят в науке, "задел" на ряд лет вперед.

----
Всплеск инвестиций "эпохи" COVID-19 может оказаться последним (крайним) инновационным прорывом интернационального (глобального) фармацевтического бизнеса в нынешнем столетии.
----

2023 год, как и предполагалось, начался с повсеместного снижения продаж в среднем на 5-10% вследствие сокращения спроса сначала на антиковидную продукцию, а затем и прочие ЛП, включая уходящие блокбастеры. В дальнейшем падение продаж может возрасти: такая тенденция сегодня наблюдается повсеместно наряду с растущим дефицитом ряда лекпрепаратов.

Прогнозируется, что в 2023-м рост БФФ замедлится из-за нормализации фармпомощи, сокращения инвестиций и принятия мер по контролю над ценообразованием, одновременно создавая риски успешным стратегиям инноваций. При этом рост цен избежать не удастся даже в условиях регулирования.

Виртуальные КИ (ВКИ, VCN) — полет в будущее

С "приходом" Пандемии в архитектонике КИ произошли системные изменения, включая масштабный выход в виртуальную реальность. Некоторые эксперты–экспериментаторы даже позволили себе замечания в таком примерно ключе — "если бы не было пандемии, ее следовало бы придумать".^[4] Сочтем это не очень удачной шуткой.

ВКИ (удаленные или децентрализованные КИ) — это относительно новая модель КИ с цифровыми возможностями. Также известны как бессайтовые, гибридные испытания, включающие телемедицину (eConsent), электронную оценку клинических результатов (eCOA), удаленный мониторинг пациентов (RPM), мобильное здравоохранение (mHealth), носимые устройства и сбор цифровых биомаркеров (WD&DB).

Генри Макнамара, старший вице-президент и гендиректор разработчика облачных решений Oracle Health Sciences, так характеризует ситуацию: "Пандемия радикально изменила клинические процедуры, заставив медицинское сообщество пересмотреть методы управления КИ. В мгновение ока физический доступ к пациентам по всему миру стал невозможным, что оказало значительное влияние на сбор клинических данных и мониторинг пациентов".^[5]

• Ориентация на пациента как новый фокус парадигмы дистанционности

В условиях недоступности (ограниченной доступности) фокус приоритетности событий в имплементации КИ как важнейшего этапа драг–дизайна сместился на пациента  основного источника вещественной (фактологической) информации о процессе испытаний, переведя остальные компоненты исследования в разряд параллельных или второстепенных (процессов второго порядка, подпроцессов, вспомогательных процессов и пр.).

• Набор персонала методом электронного согласия

Существенным фактором, затормозивших КИ при Пандемии, стало зачисление волонтеров: 51% спонсоров назвали длительные сроки регистрации одним из ключевых последствий Пандемии, связанных со сложностью получения электронного согласия или неудобством участия пациента в исследовании, например, из-за отдаленности места пребывания.

Удаленный набор пациентов-участников на основе электронного согласия оказался решающим инструментом для продолжения КИ в новых условиях, сведя сначала к минимуму личные взаимодействия (т.н. гибридное вмешательство), а затем к отказу от них применением соответствующего ПО дистанционного общения, представленного, например, идентификатором ClinicalTrials.gov.^[6] 

Описанный путь (вэб-платформа) соответствует протоколу этических и нормативных требований, совместим с платформой цифрового здравоохранения, образуя взаимосвязь этих двух новаций для целей набора, получения согласия, зачисления, проведения вмешательств, "ослепления" исследовательской группы и последующего наблюдения.

Были разработаны паттерны подробных SMS–сообщений для решения с участниками первоначальных проблем соблюдения протокола: уведомлений по электронной почте о рассылке анкет, пропущенных опросах для информирования об этом факте исследовательской группы, извещений о вознаграждении участников подарочными картами с выбором поставщика товаров или услуг. ПО предусматривало также геотаргетинг сообщений в социальных сетях для расширения участия в отборе представителей коренных или цветных популяционных сообществ там, где этого требовал драг–дизайн.

Указанные стратегии привели к снижению показателей отказов при скрининге на 7%, росту приверженности исследовательскому заданию в среднем на 20-30% и показателям запланированного завершения исследования на уровне 82%. Спонсоры получили возможность использовать перечисленные подходы в дистанционных испытаниях мобильного здравоохранения, считая их релевантными и плодотворными, особенно в ближайшей перспективе, когда какие-либо личные общения могут стать невозможными.

• Отбор проб

Ключевым элементом интервенционных КИ является сбор биологических образцов для мониторинга безопасности, оценки биомаркеров, фармакокинетики и фармакодинмики.

Физического возвращения пациента в клиническое учреждение удается избежать, если биологические образцы могут быть получены дистанционно. Решение указанной задачи потребовало создание ориентированных на пациента рабочих процессов отбора проб с целью реинжиниринга традиционной модели КИ. В настоящее время для удаленного сбора биологических образцов используют два метода: обученным специалистом через флеботомиста или медсестру (обычно на дому у участника); внедрением новых технических устройств для удаленного сбора данных самим участником (пациентом) или лицом, осуществляющим уход.

Во многих случаях пока применяются традиционные подходы к венепункции, но точка забора проб перенесена из клиники в места пребывания участников (дома, квартиры, пансионаты и пр.), что снижает риск потенциальных инвазий, связанных с нахождением в централизованных клинических учреждениях или на пути к ним.

Команды клинических процедур по отбору проб установили отношения с поставщиками наборов мобильных наборов для забора крови, пригодных для транспортировки в условиях удаленного ухода, представили материалы (техзадания) для разработки соответствующих комплектов для внедрения в центрах КИ по всему миру. Указанная новация значительно расширила логистическую экосистему дистанционного отбора проб, сохранив при этом требования к безопасности и конфиденциальности участников, целостности сбора данных, качеству проб, цепочке их хранения и транспортировки (холодовой цепи, например).

С целью обеспечения надлежащего качества процедуры дистанционного сбора образцов, в т.ч. самих образцов, ученые-биоаналитики провели дополнительные тестовые испытания с целью минимизации или устранения возможных рисков в этой новой парадигме пробоотбора.

Биолаборатории определили условия выделения плазмы и сыворотки во время удаленного сбора с учетом существующих ограничений по срокам, температурным режимам, возможностям центрифугирования "в поле", а также параметрам хранения.

Ограничения социального дистанцирования вкупе с требованиями адаптации к новым условиям проведения КИ привели к разработке и внедрению процедур, ранее практически не применявшихся в отношении пациентов. Простые подходы к самостоятельному взятию проб, включающих мазок из носа (гортани) или сбор слюны (сплевывание) в пробирку, после проведении соответствующего тренинга стали обычным явлением.

Подобный массовый подход коснулся, прежде всего, процедур молекулярно-диагностического тестирования с разрешенными тестами на антигены сначала в США, а затем Великобритании, странах ЕС и Юго-Восточной Азии, прежде всего Китая, Индии, Южной Кореи и Японии. При проведении указанных тестов сбор образцов происходит в обычной, традиционной обстановке с использованием неинвазивных, безболезненных методов и приемов.

• Объем и характер проб: выбор матрицы

Существует множество аналитов, которые могут быть отобраны и измерены в альтернативных матрицах: сухое пятно крови (dry blood spot, DBS), грудное молоко, моча, слюна, кожа, конденсат выдыхаемого воздуха, волосы (ресницы) и даже ногти. Пробы доступны для отбора как в жидком виде, так и высушенными на различных сорбентах. Приложения для DBS ныне широко распространены в здравоохранении и успешно применяются к множеству эндогенных аналитов: малые и большие молекулы, нуклеиновые кислоты проанализированы с использованием DBS на наличие геномных, транскриптомных, протеомных и метаболических маркеров.

Включение DBS в руководство по валидации биоаналитических методов FDA и ЕМА продемонстрировало возможность использование указанной новации для широкого применения фармакокинетического анализа как в КИ, так и исследованиях биодоступности и биоэквивалентности.^[7] С этой целью разработаны новые активные осушающие сорбенты на полимерной основе, решающие проблемы с гематокритом,^[8]  внедрены инновационные способы сбора капиллярной крови, минуя ее болезненный забор из пальца, упрощающие процедуру и устраняющие боль.^[9],[10]

Биоаналитические исследования на различных матрицах потребовали разработки процедуры валидации методов анализа, обеспечивающих приемлемую точность, стабильность и воспроизводимость результатов с учетом оптимизации объемов проб.

В случаях, когда нетрадиционные матрицы включаются в программы разработки для целей принятия решений, спонсорам приходится взаимодействовать с регулирующими органами для достижения консенсуса в отношении интерпретации полученных данных.

В некоторых случаях альтернативные матрицы целесообразно соединять с традиционными подходами. Так, например, фармакокинетические измерения в высушенной крови нередко приходится анализировать в сравнении с данными предыдущих конвенциональных результатов исследований плазмы.[11]

Указанные обстоятельства проложили путь к ускоренному внедрению ВКИ, изменив традиционные подходы, возможно, навсегда.

Некоторые эксперты характеризуют ВКИ как "ренессанс" медицины XXI в. — научно-технологическую и ментально–эстетическую связку медико–фармацевтического раздела наук о жизни между "классикой" ХХ в. и прорывными идеями нынешнего столетия как стремительно раскрывающееся окно в будущее драг–дизайна.^[12]

Исследования показывают, что многие компании продолжают использовать ВКИ и после Пандемии. За последний год ведущие контрактно–исследовательские организации (CRO) и поставщики ПО eClinical расширили свои возможности в ответ на растущую потребность в указанных услугах. В последнее время также появилось несколько специализированных провайдеров виртуальных испытаний, привлекших значительное внимание во время Пандемии. Только за истекшие три года количество децентрализованных и виртуальных испытаний увеличилось на 50%.

В этот период ВКИ росли постоянно, достигнув локального пика в 2021 г., наиболее остром по тяжести развития Пандемии, но сократились в следующем, когда острота относительно спала, тем более что реализация ВКИ требует серьезных финансовых усилий, соответствующих технологий и искусного менеджмента. Сегодня готовность лидеров БФФ переходить к ВКИ демонстрирует очевидный прогресс: опрос спонсоров показал, что 9 из 10 компаний проводят те или иные децентрализованные испытания с помощью цифровых технологий.^[13]

"ВКИ соединят клиническую экосистему и улучшат качество испытаний для пациентов, центров и спонсоров", — объясняет Джим Рейли (Jim Reilly), вице–президент по исследованиям и разработкам цифровой платформы Veeva Vault Clinical Suite компании Veeva Systems.^[14]

Согласно отчету ResearchandMarkets.com от января 2023 г., выполненном на основании SWOT–анализа КИ 23 ведущих публичных компаний БФФ, глобальный рынок ВКИ может возрасти с 3,07 млрд. долл. в 2023 г. до 4,56 млрд. к 2028 г. при среднегодовом темпе роста 8,2%.^[15]

Основными препятствиями, сдерживающими применение ВКИ сегодня, остаются трудности с внедрением новых технологий внутри отдельных компаний, у других заинтересованных сторон, в частности, пациентов, а также сохраняющиеся вопросы конфиденциальности и защиты данных при обмене информацией между контрактно–исследовательскими организациями и спонсорами.

Устранению проблем имплементации ВКИ в экосистему здравоохранения служит выход в мае с.г. проекта FDA "Децентрализованные клинические испытания лекарственных препаратов, биопрепаратов и устройств. Руководство для промышленности, исследователей и других заинтересованных сторон" (Decentralized clinical trials for drugs, biological products, and devices. Guidance for industry, investigators, and other stakeholders. DRAFT GUIDANCE).^[16]

ВКИ стали прагматичной технологией упреждения пандемического события, когда масштабные ограничения могут стать вынужденной реальностью, а драг–дизайн остается в повестке.

Однако наиболее захватывающей, многообещающей и, возможно, небезопасной выглядит перспектива применения в КИ искусственного интеллекта (ИИ).
---
^[1] https://www.thelancet.com/journals/langlo/article/PIIS2214-109X(20)30542-8/fulltext
^[2] https://www.fiercepharma.com/pharma/eu-regulators-recommend-yank-authorization-novartis-sickle-cell-med-adakveo-after-phase-3
^[3] https://www.beroeinc.com/press/global-cro-market-anticipated-reach-dollar63-billion-2027-says-beroe/
^[4] https://www.imf.org/en/Publications/fandd/issues/2020/06/how-will-the-world-be-different-after-COVID-19
^[5] https://blogs.oracle.com/authors/henry-mcnamara
^[6] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9515527/
^[7] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8288280/
^[8] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25058158/
^[9] https://www.massdevice.com/drawbridge-health-cambridge-partner-for-covid-19-remote-blood-sample-collection-study/
^[10] https://www.researchgate.net/publication/323266305_Microneedle-based_device_for_the_one-step_painless_collection_of_capillary_blood_samples
^[11] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33098040/
^[12] https://www.expresspharma.in/virtual-clinical-trials-a-renaissance-in-the-making/
^[13] https://www.fiercebiotech.com/cro/decentralized-clinical-trials-skyrocketed-during-pandemic-but-patient-experience-mixed-bag
^[14] https://www.veeva.com/resources/veeva-announces-digital-trials-platform-connecting-patients-sites-and-sponsors/
^[15] https://www.researchandmarkets.com/reports/5754834/global-clinical-trials-market-study-phases
^[16] https://www.fda.gov/media/167696/download?utm_medium=email&utm_source=govdelivery