СУВЕРЕНИЗАЦИЯ ФАРМАЦИИ — ПЛЮСЫ И МИНУСЫ (Ч. 4)

Гандель Виктор Генрихович
Член–корр. Международной академии интеграции науки и бизнеса (МАИНБ), к.фарм.н.

"Стремитесь не к успеху, а к ценностям, которые он дает"
Альберт Эйнштейн, физик–теоретик, лауреат Нобелевской премии

Первая пятерка БФФ — Пфайзер, Байонтек, Модерна, Гилеад, АстраЗенека и Мерк только за 2022–й заработала на вакцинах порядка 100 млрд. долл., а председатель правления и гендиректор Пфайзер — 62-летний ветеринар Альберт Бурла — около 50 млн. Остальные представители мировой "фармацевтики" в накладе также не остались.

В целом совокупный доход БФФ за три года пандемии составил свыше 4,2 трлн. долл. — около 2,6 млрд. на внутренних рынках, остальное — на транснациональном.

Потери мировой экономики за этот же период — 12–15 трлн. долл., в зависимости от методики подсчета.

Таким образом, пока мировая экономика теряла, БФФ приобретала. Дальше так продолжаться не могло.

Нарушения логистики, растущая критика со стороны бедных (развивающихся) стран, куда вакцины и препараты фармакотерапии "добирались" с трудом (или не добирались вовсе), претензии государств, на плечи которых легли непомерные расходы на преодоление пандемии, объективное недовольство и критика общественности и пр., создали специфическую бизнес–среду, в которой БФФ столкнулась с проблемами, ранее казавшимися неправдоподобными.

Начнем с главного — приближающегося "поражения" БФФ в финансовых правах ввиду двух критичных фармацевтических "обрывов", о которых упоминали ранее — патентного, а также падения спроса на вакцины и препараты антиковидной группы. И дополнительно — ожесточенная критика со стороны правительств и общественности по поводу сверхприбылей БФФ.

Как результат — внесение в Конгресс США законопроекта (известного как HR 3) сенатора–демократа Элайджи Каммингса (Elijah Cummings) о снижении стоимости лекарств, отпускаемых по рецепту (4,8 млрд. ед. в США в 2022-м), наделяющего федеральное правительство беспрецедентными полномочиями в экономике лекарственной сферы.

Президент и главный исполнительный директор Американской ассоциации фармацевтических исследователей и производителей PhRMA Стефен Юби (Stephen Ubi) назвал принятие закона "ядерной зимой" для инноваций.^[1]

В 2021 г. американцы потратили на Rx-ЛП 603 млрд. долл., из них 421 млрд. в рознице (остальное – госпитальная фармация)^[2] — примерно 12% от общих расходов на личные медицинские нужды. Рецептура — наиболее емкий лекарственный рынок не только США, но и БФФ в целом, в котором США занимают примерно 40%.^[3]

Очевидно, что контроль над ценами, который законодатели собираются ввести в отношении рецептурных препаратов, а также их намерение вообще "приструнить" БФФ, таят серьезную угрозу интересам фармпроизводителей, мотивирующих противодействие своим главным аргументом: будет меньше денег — будет меньше новых препаратов.

И, наконец, прогноз МВФ: на фоне предкризисности мировой экономики и обострения геополитики каждые девять из десяти развитых стран снизят темпы роста, что приведет к падению динамики развития других экономик мирового рынка.^[4] А это означает: инвестиции в фармотрасль неизбежно сократятся. И еще — произойдут серьезные изменения в конкурентной рыночной среде.

Курс на смену бизнес-модели — НИОКР

В свете изложенного возник вопрос о необходимости пересмотра бизнес–моделей БФФ. Стало понятно, что прежняя система была построена больше для акционеров, чем для пациентов. Переход с паттерна "деньги–лекарства–деньги" к более современной концепции — геннотерапевтической модели с фокусом на персонализированные медицину и фармацию, где привычная концепция этиопатогенетического подхода приобретает новый смысл, включили в повестку дня. Деньги здесь отходят на второй план: вперед выдвигаются идеи и технологии "раскадровки" организма человека — от молекулярно-генетической диагностики до управляемой клеточной и генной терапии на основе, например, средств компаунд–аптеки в доступности пациента.

При этом фармакоэкономика выстраивается под фармакогеномику с иными мотиваторами доходности, стратегиями инвестиций, рисками, а главное — созданием государственно–частных партнерств (ГЧП) как новой фармацевтической реальности XXI века, решающей инвестиционные проблемы в интересах всего общества с минимумом риска.

Ранее эта идея уже рассматривалась МА.^[5] В ее основе — разработка новой фарминдустрии геннотерапевтических векторов, которые, возможно, будут называться не лекарствами, а как–то иначе, возможно, более нейтрально.

Изменение стратегии потребовало реинжиниринга технологии ее реализации. На смену закрытости как хранилища интеллектуальной собственности пришла ее противоположность — открытость (публичность), которая, в свою очередь, направила фармотрасль в парадигму Life Science.

Ее главная задача — сократить глубокий разрыв между этическими императивами (потребностями) здравоохранения и консервативными бизнес–моделями БФФ.

Новый тренд НИОКР — открытость

С учетом складывающейся обстановки поиск и применение новаций в сфере операционных моделей НИОКР приобрели новое звучание. Молекулы, технологии, доходы, оптимизация налогообложения, лоббирование — все, что оставалось за семью печатями или в тени, вдруг оказалось в поле зрения. Жизнь потребовала открытости — кто овладеет этим трендом, тот в конечном итоге останется в выигрыше: профессиональном, моральном, общественно ценном. Если, конечно, доживет.

----
Финансовая экосистема фармацевтических исследований и разработок — открытый исходный код (Open–Source Approach in Pharmaceutical R&D). Ее другое название — обнаружение лекарств методом открытого исходного кода (Open Source Drug Discovery, OSDD).
Открытый код (ОК) — это лицензионное ПО, позволяющее разработчикам использовать созданный ими продукт и его исходный код для целей науки о данных, научных исследований и технико–технологических коммуникаций без ограничений — как раз то, что так необходимо здравоохранению сегодня.
----

Как ПО с открытым исходным кодом оказалось ценным подспорьем в разработках компьютерных гигантов, так аналогичный подход к фармацевтическим НИОКР открыл доступ к совокупности знаний и научного опыта, позволил работать быстро, эффективно, сообща, а главное — финансово доступно для достижений в областях, в которых потребности здравоохранения особенно важны.

Примером коммуникационной открытости может служить, например, Интернет (Google). Другой образец — международный проект "Геном человека", аккумулировавший знания и услуги сотен биологов, микробиологов и других исследователей, чтобы понять и секвенировать человеческие гены. При затратах в 3,8 млрд. долл. он создал экономический эффект в размере 796 млрд. (рентабельность инвестиций 1:141).^[6]

По аналогии с указанным проектом, при участии индийского правительства создан Фармацевтический фонд с открытым исходным кодом (Open Source Pharma Foundation, OSPF) со штаб–квартирами в Бангалоре, Париже и Нью–Йорке, ориентированный на борьбу с редкими (орфанными) заболеваниями, коих насчитывается от 7 до 10 тыс., и пока лишь 10% которых "закрыто" фармакотерапией.^[7],[8] Это работа на десятилетия вперед.

Впечатляющим применением ОК стала публикация 11 января 2020 г. китайскими исследователями черновика генетической последовательности коронавируса, позволившая ученым всего мира приступить к разработке тестов, вакцин, препаратов, методов терапии.

Реализация ОК как новация в фармацевтических НИОКР полагается на следующие постулаты долженствования:

• доступ к данным должен быть открыт и не тарифицирован;
• должен быть открыт свободный форум для сотрудничества;
• проект должен следовать набору правил, соответствующих "открытости".

√ Формирование консорциума для выполнения НИОКР на основе ОК

• Организационный паттерн

Консорциум учреждается заинтересованными сторонами, представляющими фармацевтические, медицинские, социальные и другие организации: частные, государственные, общественные, независимые — все, кто компетентен и готов решать проблему. Сотрудничество строится на соглашениях о спонсируемых исследованиях (SLRA) для решения проблем на основе ОК.^[9] Определяется персоналия лидера — известного ученого–энтузиаста с признанным медико–биолого–фармацевтическим бэкграундом, "аранжировщика" проекта. Пример одного из подобных подвижников — соучредитель фонда OSPF Бернар Мунос (Bernard Munos), обладатель ученых степеней Стэнфордского и Калифорнийского университетов, Парижского института технологий в области наук о жизни, член Консультативного совета по трансляционной медицине, советник по корпоративной стратегии компании Eli Lilly и др., автор концептуальных публикаций в журнале Природа и наука (Nature and Science) и проч.^[10]

• Инвестиционное обеспечение

ГЧП (частно–коллективный подход, private-collective approach, PCA) — основа формирования инвестиционного портфеля, включающего средства системы здравоохранения (бюджеты борьбы с целевыми заболеваниями), капитал (частный) фармкомпаний, венчурный капитал, фонды, краудфандинг (например, средства семей пациентов) и пр. В целом формируется "общественный" капитал, обеспечивающий выполнение открытой согласованной дорожной карты достижения результата.

Карта предусматривает полный трансляционный цикл — дизайн, технологии создания "молекулы" (множественность решений), преклиника, фазы I–IV, вывод на рынок. Фармкомпании в соответствии с соглашением предоставляют собственные ресурсы (площадки) — от базы НИОКР до производственных линий, включая штаты, сырье и материалы, технологии, контроль, аудит и пр. Организации здравоохранения отвечают за клинический раздел: разрешения, пациенты, медперсонал, программы, технологии, контроль и т.д., а также "компаундирование" ритейла при необходимости.

• Соглашения об интеллектуальной собственности

Этот пункт ранее и во многом сегодня удерживает "классиков" БФФ от модели ОК, но уже примерно 30 компаний работает по описываемой схеме.

Как правило, в проектах с открытым исходным кодом консорциум владеет создаваемой собственностью в различной форме, причем право на защиту авторства в коллективном продукте определяется соглашением между участниками, а также инвестиционными договорами с государством, научными учреждениями, банками, фондами и пр. Желающим дополнительно принять участие в процессе предоставляются разного формата лицензии (в т.ч. свободные общественные).

• Консорциум от имени участников выступает в роли "заявителя" ЛП в случае успешного завершения работ, если иное не предусмотрено соглашением о сотрудничестве.

Последующие поступления от рыночной и иной реализации продукта (ЛП, терапия, экспорт и пр.) распределяются в соответствии с соглашениями внутри консорциума (о патентных правах участников) и ГЧП.^[11]

√ Фармакотерапевтическая реализация открытого исходного кода

Своим опытом использования ОК в НИОКР делятся принявшие модель открытости в качестве стратегии публичной трансформации своей корпоративной культуры лидеры в области создания и обработки данных из Roche, AstraZeneca, Genentech, GSK, Eli Lilly и Pfizer, уделяя внимание обучению его применением.^[12]

В целом, открытые инновации являются ценной моделью для крупных, состоявшихся фармацевтических компаний. Этот паттерн обеспечивает значительную гибкость, способствует быстрому расширению или свертыванию деятельности НИОКР, помогая идти в ногу с быстрыми темпами изменений в исследовательском сообществе, не будучи строго привязанным к финансовым проблемам.

Таким образом, открытость — недостающее сегодня звено стратегического менеджмента НИОКР, а создаваемые при этом продукты становятся достоянием социума как доступное общественное благо.

Короткий пример — деменция и ее массовое проявление (60–70%) — болезнь Альцгеймера (БА). Это первичное или вторичное поражение головного мозга, приводящее к изменению когнитивных функций: памяти, мышления, суждения, ориентации, понимания, контроля над эмоциями, способности к обучению, счета.

БА — одно из серьезных заболеваний цивилизации: по данным ВОЗ, ежегодно диагностируется до 10 млн. новых случаев деменции, а более 55 млн. человек живут с ней (в России — 1,5 млн.). Медицина насчитывает до 27 видов ее разнообразных проявлений.

Деменция – вторая по величине причина инвалидности и потери независимости у лиц старше 70 лет, седьмая по значимости причина смерти. Особо характерна для стран со средней продолжительностью жизни свыше 80 лет — их на 2023 год 51 страна, в первой десятке — Монако (89,52), Сингапур (86,35), Макао (84,98), Япония (84,33), Сан-Марино (83,86), Канада (83,80), Исландия (83,64), Гонконг (83,61), Андорра (83,42), Израиль (83,35).^[13]

Потеря независимости пожилого человека влечет психологические, социальные и экономические последствия для него самого, его семьи, опекунов и общества в целом. По данным ВОЗ, глобальная стоимость деменции для общества оценивается в 1,3 трлн. долл., и, как ожидается, к 2030 г. вырастет до 2,8 трлн^.[14] Таргет указанных средств — мед– и фармпомощь и социальная инклюзия.

Число случаев деменции возрастет до 78 млн. к 2030 г. и 139 млн. к 2050 г.: гонка БФФ за научными разработками и исследованиями, которые помогут нам понять, лечить и, возможно, предотвращать эту болезнь, уже началась. Речь идет о триллионах средств государств и международных организаций, включившихся в эту работу — источник НИОКР энтузиастов борьбы с социально значимыми болезнями цивилизации.

Постулат ВОЗ гласит: "Никто не должен иметь дело с болезнью Альцгеймера или другой деменцией один на один".

Поэтому больные с деменцией полагаются на неформальный уход, т.е. на друзей, семью, патронаж. По данным ВОЗ, сиделки тратят в среднем по пять часов в день на уход за пациентами с деменцией: неформальный уход покрывает половину общего финансового бремени этой патологии — примерно 650 млрд. долл. сегодня и 1,4 трлн. — завтра.

Установлено, что особое влияние деменция оказывает на женщин: они с этим заболеванием живут дольше, на их долю приходится 65% всех смертей, связанных с деменцией. Они также обеспечивают большую часть неформального ухода за больными с деменцией, покрывая более двух третей времени на оказание им патронажной помощи.

Лекарств от деменции не существует, хотя многие методы лечения разрабатываются и находятся по большей части на стадии КИ. В настоящее время фармакотерапия деменции сосредоточена на ранней диагностике, оптимизации состояния здоровья и благополучия, предоставлении долгосрочной поддержки организациям и лицам, осуществляющим уход.

OHDSI (Наука о данных медицинских наблюдений и информатика) — международный консорциум содействия получению документированных медицинских доказательств на основе анализа данных с открытым исходным кодом в сети баз здравоохранения по всему миру, а также их поддержка и обновление.^[15] 70 стран пользуются услугами этой платформы.

Одно из когортных исследований OHDSI — опубликованный в журнале Nature анализ данных о тенденциях лечения и продолжительности применении лекарств, назначаемых при деменции (донепезил, мемантин, ривастигмин, галантамин) в течение 11 лет.^[16] Применена платформа наблюдения за медицинскими результатами как ГЧП с участием FDA, нескольких фармацевтических компаний и поставщиков медицинских услуг, созданного для информирования о надлежащем использовании баз данных медицинских наблюдений для изучения эффектов (рисков и преимуществ) медицинских продуктов.

Исследование выявило преимущественное применение донепезила после постановки первого диагноза в связи с его лучшей переносимостью. Химиотерапия на прогрессирование деменции влияния не оказывает, в то время как применение ингибиторов протонной помпы (ИПП, празолы), возможно, каким–то образом влияет на деменцию, не связанную с БА, в связи с характерной при деменции полипрагмазией, особенно старческой.^[17]

Преимущества доступа к данным на основе ОК удалось использовать в разработке Леканемаба — гуманизированного IgG1 моноклонального антитела с высокой аффинностью к протофибриллам растворимого β-амилоида как провокатора БА.

Препарат создан компанией Eisai (Токио) по глобальной (свободной) лицензии шведской компании BioArctic (ранее BioArctic Neuroscience) в сотрудничестве с Biogen для фармакотерапии БА, зарегистрирован FDA по этому показанию 6 января 2023 г. в рамках программы ускоренного одобрения в связи с выраженным терапевтическим эффектом.^[18]

Клиника показала замедление снижения когнитивных функций — первый подобный эффект за долгие год исследований, представленный на Международной конференции 2023 г. по болезням Альцгеймера и Паркинсона и связанным с ними неврологическим расстройством (БА/БП™), прошедшей с 28 марта по 1 апреля в Гётеборге, Швеция, офф– и онлайн.^[19]

23 марта с.г. года Moderna объявила о сотрудничестве с компанией Generation Bio, разрабатывающей генетические лекарства для людей с редкими и распространенными заболеваниями с целью объединить собственный биотехнологический опыт с платформой невирусной генетической медицины Generation Bio.

Открытый исходный код во многом определил решение ряда компаний приступить к разработкам в области генной и клеточной терапии редких заболеваний, оценивавшейся в 2022–м в 18,61 млрд. долл. с прогнозом на 2030 г. в 93,78 млрд. и ростом в среднем 22,41% ежегодно.[20] Материальные затраты на поддержание жизни таких пациентов на достойном уровне — это триллионы государственных, частных и общественных средств, которые могут и должны стать основой создания новых перспективных фармацевтических и медицинских продуктов XXI века.

НИОКР БФФ столкнулись, словно известные и любимые нами три богатыря, с тремя исследовательскими опционами: "классика" с монетизацией эффекта масштаба, открытый исходный код, смешанный вариант. Посмотрим, кто что предпочтет.

Классическая фармация ведет таких пациентов по жизни, тогда как генетическая терапия на основе ОК может сделать бытие традиционным с помощью всего одной инъекции(!). Об этом — в последующих материалах.
----

[1] https://www.brookings.edu/blog/usc-brookings-schaeffer-on-health-policy/2022/06/02/five-things-to-understand-about-pharmaceutical-rd/
[2] https://www.fiercehealthcare.com/payers/hhs-more-1200-drugs-rose-their-prices-past-inflation-2021
[3] https://www.zippia.com/advice/us-pharmaceutical-statistics/
[4] https://www.imf.org/en/Blogs/Articles/2023/01/30/global-economy-to-slow-further-amid-signs-of-resilience-and-china-re-opening
[5] https://mosapteki.ru/material/personalizirovannaya-medicina-i-personalizirovannaya-farmaciya-5657
[6] https://www.genome.gov/27544383/calculating-the-economic-impact-of-the-human-genome-project
[7] https://openinventionnetwork.com/the-open-source-pharma-foundation-is-paving-the-way-to-medicine-for-all/
[8] https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-study-suggests-people-rare-diseases-face-significantly-higher-health-care-costs
[9] https://opensource.com/article/18/7/open-source-research-agreement
[10] https://pswc2020.fip.org/committee/bernard-munos/
[11] https://www.mdpi.com/2411-5134/3/3/44/htm
[12] https://posit.co/blog/open-source-in-pharma-from-five-perspectives/
[13] https://visasam.ru/emigration/vybor/srednyaya-prodolzhitelnost-zhizni-v-mire.html#i-3
[14] https://www.weforum.org/agenda/2022/10/alzheimers-dementia-memory-age-research/
[15] https://learn.microsoft.com/ru-ru/azure/architecture/example-scenario/digital-health/patient-data-ohdsi-omop-cdm
[16] https://www.nature.com/articles/s41598-022-08595-1
[17] https://www.nature.com/articles/s41598-020-78199-0#Sec9
[18] https://internist.ru/publications/detail/fda-odobrilo-lekanemab-pri-bolezni-altsgeymera-/
[19] https://www.eisai.com/news/2023/news202321.html
[20] https://www.precedenceresearch.com/cell-and-gene-therapy-market